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糖尿病下肢缺血是一种因下肢动脉血管硬化堵塞，导致组织缺血缺氧，从而致使患者下肢伤口愈合难、组织坏死、截肢甚至病人死亡的糖尿病并发症疾病。目前临床上还尚未有有效的临床治疗小分子药物。因此，目前临床上迫切需要开发安全有效、治疗疗效显著稳定、作用机制独特新颖的糖尿病下肢缺血治疗药物。骨骼肌是人体分泌血管生长因子最大的器官，由于糖尿病患者高血糖环境显著抑制骨骼肌的分泌功能并破坏血管内皮细胞，导致糖尿病患者下肢缺血疾病极难治愈。通过激活骨骼肌细胞HIF-1信号通路，从而增强骨骼肌在长时间低氧及营养缺乏环境条件下的生存能力，提高骨骼肌细胞的血管生成因子分泌功能，促进糖尿病下肢缺血组织的血管再生重构生成，是临床治疗糖尿病下肢缺血疾病的主要治疗策略之一。近日，重庆大学生物工程学院生物流变科学与技术教育部重点实验室江启慧/吴寿荣研究团队在国际药物化学权威期刊JournalofMedicinalChemistry在线发表论文，通过对中药活性单体红景天苷进行构效活性筛选发现对糖尿病下肢缺血疾病治疗具有显著的血管再生重构治疗效果的新型糖苷化合物（图1）。图1.研究策略概览。图片来源：J.Med.Chem.重庆大学江启慧/吴寿荣课题组一直开展下肢缺血疾病的治疗靶点功能研究及药物开发，该团队之前的研究结果已发现红景天苷（高原低氧环境中草药红景天的一种主要成分）能有效激活骨骼肌细胞HIF-1信号通路，促进下肢血管生成，然而该化合物药效比较低，理化性质不稳定，成药性差，影响了其进一步的临床治疗应用和药物研发。基于已有研究基础，课题组通过对红景天苷化学结构中的三个部分逐一改造修饰，探讨其类似物结构与激活HIF-1信号通路的构效关系（如图2），揭示其化学结构A部分游离的酚式羟基减弱该类化合物对HIF-1通路的激动活性；而化学结构B部分糖基上的各羟基对保持化合物活性至关重要；化学结构C部分柔性链的改造控制着衍生物的整体刚性和构象，对化合物活性提高尤为关键。最终，在其化学结构C部分柔性链中引入不同取代位点的苯环，并封闭A部分的酚式羟基，通过活性对比分析获得多个具有显著活性的系列化合物，发现了新的一类糖苷骨架化合物，其中优选化合物C-30在生物活性（EC.7~17.3μM）方面比母体化合物显著提高，并且，其体内代谢稳定性大大增加。图2.红景天苷类似物构效关系研究及优选化合物的发现。图片来源：J.Med.Chem.课题组进一步的药理作用研究也揭示了该类化合物并非通过降低血糖水平发挥相应的药效，而是通过促进骨骼肌细胞中HIF-1α蛋白的积累，提高骨骼肌细胞在低氧/低营养下的生存活力和其分泌血管新生因子的功能，从而招募血管内皮细胞和平滑肌细胞，促进功能性血管的重构，在糖尿病小鼠下肢缺血模型中具有显著的促血流恢复和治疗效果（图3），为糖尿病下肢缺血疾病临床治疗药物的开发奠定了重要基础，同时也为后续的临床转化研究工作提供了临床前重要实验基础。本研究课题相关工作已申请了中国发明专利，研究团队正在积极推进开展后期临床转化研究方面的工作。图3.优选化合物显著促进糖尿病小鼠缺血后肢血流恢复和治疗效果。图片来源：J.Med.Chem.重庆大学生物工程学院博士生刘才平为论文第一作者，重庆大学生物工程学院生物流变科学与技术教育部重点实验室江启慧（ViviKasim）教授为论文通讯作者，生物工程学院吴寿荣教授与药学院贺耘教授为共同通讯作者。沈阳药科大学药学院邹梅娟教授和重庆大学生物工程学院王贵学教授参与了药物动力学和药物代谢学等方面的部分研究工作。该工作得到了国家自然科学基金、重庆市自然基金以及中央高校基本科研业务费等的资助。原文（扫描或长按


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